Medycyna i nauka a konopie

KANNABINOL (CBN)

Wpis pochodzi z wrzesniowego czasopisma Harmonia – link do kupienia tutaj

Konopie indyjskie (Cannabis sativa L.) znane są od wieków jako rośliny o działaniu terapeutycznym w zakresie oddziaływań psycho -fi zycznych, a w ostatnim stuleciu stały się niezwykle interesujące, z uwagi na nowe możliwości analityczne i kliniczne, w aspekcie poszukiwania potencjału związków aktywnych tych roślin w zapobieganiu i terapii wielu schorzeń. Obecnie, konopie i ich izolowane substancje aktywne wykorzystywane są zarówno do celów rekreacyjnych, jak i leczniczych, jednak z uwagi na psychoaktywne oddziaływanie niektórych związków, na przykład zawartego w konopiach tetrahydrokannabidiolu (THC), w większości krajów są klasyfi kowane jako substancje narkotyczne, a ich stosowanie jest surowo zabronione. Rośliny te zawierają ponad 421 substancji chemicznych, spośród których 61 stanowią kannabinoidy. Znaczną grupę stanowią dodatkowe związki, takie jak związki azotowe, aminokwasy, węglowodory, cukier, terpeny i proste kwasy tłuszczowe, wytwarzane w czasie spalania konopi, czyli w czasie pirolizy. Nadużywanie konopi bogatych w szczególności w THC wiąże się z zaburzeniami zachowania, wystąpienia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z defi cytem uwagi (ADHD) i z zaburzeniami uczenia się. Obserwacje kliniczne pokazują, że uzależnienie od konopi indyjskich, szczególnie u młodych ludzi, przyczynia się do zwiększonego ryzyka zaburzeń w układzie nagroda-kara, słabszych wyników w nauce i wystąpienia objawów psychotycznych.

mockups-design.com

Należy jednak podkreślić, że korzyści biomedyczne płynące z wykorzystania potencjału związków aktywnych zawartych w konopiach, w szczególności związków o działaniu innym niż psychoaktywne, znane są od tysiącleci i przekładają się na znaczny potencjał terapeutyczny konopi jako środków pobudzających apetyt, przeciwwymiotnych i przeciwskurczowych, łagodzących objawy epilepsji, jaskry, astmy i szeregu innych chorób i objawów im towarzyszących. Rozwój narzędzi chemii analitycznej, metod biochemicznych i inżynierii genetycznej pozwolił odkryć szereg nowych związków występujących w konopiach, których wnikliwa analiza przedstawia wąskie spektra aktywności biologicznych, pozwala wyizolować je i nadać im charakter związków o działaniu farmakologicznym, a w przyszłości prawdopodobnie przyczyni się do uzyskania przez nie statusu leków. Spośród związków biologicznie aktywnych zawartych w konopiach, obok kannabidiolu (CBD), kannabigerolu (CBG) zidentyfi kowano również kannabinol (CBN), obecny w roślinach, a od niedawna intensywnie analizowany pod kątem jego aktywności farmakologicznej.

CZYM JEST I JAK POWSTAJE KANNABINOL?

Kannabinol (CBN) jest głównym nieenzymatycznym metabolitem ubocznym teterahydrokannabidiolu (THC), powstającym w procesie utleniania i ogrzewania, jest nazywany artefaktem, znajdowanym po dłuższym przechowywaniu, zwłaszcza w wyższych temperaturach. Przez lata związek ten był uważany za nieaktywny kannabinoid, jednak ostatnie badania biochemiczne, jak i eksperymentalne w warunkach przedklinicznych i klinicznych potwierdziły jego aktywność biologiczną. W roślinie konopi występuje on w niewielkiej ilości, jego stężenie w liściach wynosi od 0,1 do 1,6% (ww. suchej masy) w zależności od stopnia degradacji THC w miarę starzenia się rośliny oraz na skutek warunków przechowywania. Proces degradacji THC do CBN porównuje się do reakcji przebiegającej w ciągu roku, w temperaturze 4°C w ciemności, kiedy 21,6% zawartości THC degraduje się do CBN, ze średnim tempem przemian 4,4% co trzy miesiące. Związek Δ9-THC jest wysoce lipofi lnym, słabo rozpuszczalnym w wodzie olejem żywicznym o jasnożółtym kolorze. Posiada on trójcykliczną 21-węglową strukturę z wewnętrznym podwójnym wiązaniem (C9-C10), bez azotu i z dwoma centrami chiralnymi w konfi guracji trans. Jest terpenoidem, który rozkłada się pod wpływem powietrza, ciepła lub światła i łatwo wiąże się ze szkłem i plastikiem. Dlatego też 9_THC jest zwykle przechowywany w rozpuszczalnikach zasadowych lub organicznych w szklanych naczyniach z krzemianu bursztynowego, aby uniknąć strat podczas procedur analitycznych.

Ekstrakty roślinne mogą w związku z tym znacznie różnić się zawartością CBN, a tym samym ich aktywnością farmakologiczną. W zakresie oddziaływania receptorowego w układzie endokannabinoidowym zaobserwowano, że CBN wykazuje dwukrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów CB1, zlokalizowanych głównie w centralnym układzie nerwowym i trzykrotnie wyższe powinowactwo do receptorów CB2, zlokalizowanych w tkankach obwodowych, a przede wszystkim w układzie limfatycznym. W stosunku do THC CBN utrzymuje około 1/4 siły działania (Ki dla receptora CB1 = 211,2 nM, dla receptora CB2 = 126,4 nM). W praktyce przyjmuje się, że CBN wpływa bardziej na układ odpornościowy niż na układ nerwowy, szczególnie w zakresie oddziaływań sedacyjnych, co nie oznacza, że nie wywołuje efektów neurologicznych, przyczynia się bowiem do poprawy jakości snu i zapobiega bezsenności.

AKTYWNOŚĆ FARMAKOLOGICZNA CBN

Obserwacje przedkliniczne i kliniczne pokazały, że CBN może mieć działanie uspokajające, przeciwdrgawkowe, przeciwzapalne, antybiotyczne, wykazywać potencjał jako składnik w zastosowaniach miejscowych, hamując proliferację keratynocytów, w leczeniu oparzeń, a także oddziaływać farmakologicznie jako inhibitor licznych enzymów wątrobowych cytochromu P450 i fosfolipaz. W latach 70. ubiegłego wieku przeprowadzono badanie kliniczne, w którym oceniano działanie CBN i porównywano je z działaniem delta9-THC. Pięciu ochotnikom płci męskiej podano odpowiednio: placebo, 50 mg CBN, 25 mg delta9-THC, 12,5 mg delta9-THC + 25 mg CBN i 25 mg delta9-THC + 50 mg CBN (doustnie) w odstępie 1 tygodnia. Zaobserwowano, że delta9-THC powodował wzrost częstości akcji serca, podczas gdy CBN nie przyczyniał się do takiego efektu. Po połączeniu obu tych substancji nie nastąpiła żadna zmiana efektu działania delta9-THC. Na 66-elementowej skali reakcji na lek, ochotnicy zgłaszali, że czują się odurzeni, pijani, mają zawroty głowy i senność po zażyciu delta9-THC, czego nie odnotowano w przypadku przyjmowania CBN. Autorzy podsumowali, że CBN prawdopodobnie zwiększa wpływ delta9-THC na niektóre aspekty procesów fi zjologicznych i psychologicznych, ale efekty te są niewielkie. CBN w związku z tym wykazywał korzystny profi l bezpieczeństwa.

DZIAŁANIE USPAKAJAJĄCE CBN

Kannabinol (CBN) w niskich dawkach (1-4 mg) wykazywał działanie relaksujące i uspokajające zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. U ludzi obserwowano, że CBN skutecznie zmniejszał częstość występowania i nasilenie bezsenności, wywoływał sen i utrzymywał w stanie uśpienia lub przywracał do snu po przebudzeniu w nocy. Umożliwiał łagodne przejście przez różne etapy snu, w tym sen REM, o czym świadczy zmniejszenie częstości występowania wybudzeń w nocy. Analizy in vivo prowadzone w modelu Danio rerio, u larw danio pręgowanego pokazały, że po podaniu CBN dystans pokonywany przez larwy i prędkość ruchu wzrastały w ciemności i zmniejszały się w warunkach oświetlenia, w sposób zależny od stężenia CBN, co sugeruje, że CBN wykazywał działanie zarówno jako środek pobudzający, jak i uspokajający. Corroon przeprowadził metaanalizę 8 badań przedklinicznych i klinicznych, oceniających aktywności CBN związane ze snem, takie jak uspokojenie lub zmęczenie. Wyniki uzyskane z niniejszego przeglądu są jednak niejednoznaczne i zdaniem autora potrzebne są dalsze badania kliniczne potwierdzające efekt nasenny kannabinolu. W badaniu prowadzonym na królikach, szczurach i myszach analizowano aktywności farmakologiczne delta9- THC [(minus)-delta9-trans-tetrahydrokannabinol], CBN (kannabinol) i mieszaniny delta9-THC +. CBN okazał się mniej aktywny niż THC w zakresie działania depresyjnego na układ nerwowy (działanie uspokajające), jednak naśladował działanie delta9-THC w kilku testach farmakologicznych: w zakresie odruchu rogówkowego u królików; analizy wspinaczkowej, obniżał drażliwość i agresywność po deprywacji snu w fazie REM u szczurów; powodował analgezję i wydłużał czas snu u myszy. Gdy zastosowano mieszaninę delta9-THC + CBN, w przypadku większości efektów depresyjnych wystąpił efekt synergiczny. Z drugiej strony CBN nie zakłócał ani nie hamował w niewielkim stopniu pobudzających efektów delta9-THC.

DZIAŁANIE NEUROPROTEKCYJNE CBN

Kannabinoidy, również CBN, są potencjalnie korzystne w terapii stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), ponieważ hamują transmisję pobudzającą i immunologiczną, i wpływają na napięcie mięśniowe. Możliwości terapeutyczne w zakresie leczenia ALS, pozostają ograniczone. Pojawiające się dowody z badań klinicznych i transgenicznych mysich modeli ALS sugerują, że kannabinol wpływa na progresję choroby i przeżycie w mysim modelu ALS SOD1 (G93A). CBN w dawce 5 mg/kg/dzień podawany myszom przez okres do 12 tygodni, opóźniał początek choroby o ponad dwa tygodnie, bez wpływu na przeżycie. Badania in vitro prowadzone w chorobie Huntingtona pokazały, że CBN testowany w pięciu stężeniach pod kątem jego zdolności do ochrony komórek przed śmiercią komórkową wywołaną huntingtyną, jak również pod kątem jego toksyczności, wykazywał działanie ochronne oraz silny efekt promujący przeżycie komórek.

AKTYWNOŚĆ MIKROBIOLOGICZNA CBN

Kannabinol wykazał silną aktywność przeciwko różnym szczepom gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA – Staphylococcus aureus) (minimalne stężenie hamujące (MIC) 11 μg/ml).

CBN W LECZENIU ŁUSZCZYCY

Kannabinol hamował proliferację (podziały) keratynocytów (linia komórkowa hiperproliferujących ludzkich keratynocytów) w sposób zależny od stężenia, co sugeruje jego potencjalną rolę w leczeniu łuszczycy.

CBN JAKO ŚRODEK POBUDZAJĄCY APETYT

Autorzy Farrimond i współpracownicy w badaniach prowadzonych na szczurach po raz pierwszy wykazali, że kannabinol przyczyniał się do wzrostu apetytu i promował zachowania konsumpcyjne poprzez zwiększenie rozmiaru i czasu trwania posiłku. Podsumowali, że kannabinol może w przyszłości stanowić alternatywę dla obecnie stosowanych leków psychotropowych opartych na Δ(9)-tetrahydrokannabinolu, ponieważ CBN jest obecnie uważany za niepsychotropowy.

CBN W LECZENIU JASKRY

Oceniano ochronną rolę kannabinolu (CBN) w postępującym uszkodzeniu komórek zwojowych siatkówki, w modulacji zwiększonego ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz jego wpływu na poziom białek macierzy zewnątrzkomórkowej przy użyciu modeli komórkowych jaskry zarówno in vitro, jak i in vivo. Wykazano, że po wystawieniu na działanie podwyższonego ciśnienia hydrostatycznego, CBN, w sposób zależny od dawki, chronił zróżnicowane komórki prekursorowe siatkówki myszy przed toksycznością wywołaną ciśnieniem. W ludzkich komórkach tkanki łącznej i mięśni gładkich CBN chronił białka przed degradacją. Ponadto zmniejszył zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe w szczurzym modelu fotokoagulacji laserowej żył nadtwardówkowych w jaskrze.

CBN JAKO ŚRODEK PRZECIWZAPALNY I PRZECIWBÓLOWY

Dootrzewnowe podawanie kannabinolu CBN u uwrażliwionych na albuminy jaja kurzego i prowokowanych myszach doprowadziło do osłabienia ekspresji mRNA cytokin prozapalnych, takich jak IgE, IL-2, IL-4, IL-5 i IL-13 w surowicy i zmniejszenia produkcji śluzu indukowanego alergenami alergenami, co wskazuje, że CBN może stanowić nową klasę środka terapeutycznego do leczenia chorób alergicznych. W innym badaniu oceniano przeciwbólowe działanie CBN osobno oraz w kombinacji z innymi kannabinoidami, takimi jak kannabidiol (CBD) i kannabichrom (CBC) (CBD -5 mg/ ml i CBN -1 mg/ml lub ich kombinacją CBD/CBN -1:1 mg/ml lub 5:1 mg/ ml) po miejscowym jego wstrzyknięciu domięśniowo, aby sprawdzić, czy wpływają indukowanym czynnikiem wzrostu nerwów (NGF) na stan zapalny tkanki mięśniowej u samic szczurów. Wykazano, że CBN zmniejszył stan zapalny indukowany przez NGF, a w kombinacji z CBD, efekt ten okazał się silniejszy, szczególnie przy połączeniu CBD/CBN (5:1 mg/ml). Wyniki te sugerują, że obwodowe stosowanie niepsychoaktywnych kannabinoidów, w tym CBN, może przynieść ulgę przeciwbólową w przewlekłych dolegliwościach bólowych mięśni, takich jak zaburzenia skroniowo-żuchwowe i fi bromialgia bez ośrodkowych skutków ubocznych.

BADANIA KLINICZNE W ZAKRESIE ZASTOSOWANIA CBN

Na chwilę obecną w bazie clinical.trial. gov zarejestrowanych jest 7 badań klinicznych, w których ocenia się wpływ kannabinolu na następujące schorzenia, zaburzenia i procesy kliniczne: 1. Bezsenność [Identifi er: NCT05344170], 2. Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I, typu II, niestabilność nastroju, zaburzenia psychiczne u dzieci, problemy emocjonalne u nastolatków [Identifi er: NCT05427123] 3. Pęcherzowe oddzielanie się naskórka (łac. epidermolysis bullosa) i zespół Kindlera [Identifi er: NCT04908215] 4. Osteoarthritis [Identifi er: NCT04992962] 5. Zaburzenia depresyjne [Identifi er: NCT02934334] 6. Nudności, wymioty [Identifi er: NCT00695487] 7. Regeneracja pooperacyjna stawów [Identifi er: NCT03675971]

Kannabinol (CBN), czyli kannabinoid występujący w konopiach indyjskich Canabis sativa, powstaje, gdy THC ulega degradacji pod wpływem ciepła, powietrza i/lub światła. CBN, podobnie jak CBD i THC wiąże się z receptorami CB1 i CB2 w układzie endokannabinoidowym organizmu, który odgrywa rolę w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego i odpornościowego. Obecnie trwają intensywne badania kliniczne nad potencjalnymi korzyściami płynącymi ze stosowania CBN, z uwagi na liczne przesłanki płynące z badań przedklinicznych, sugerujące, że CBN może być substancją terapeutyczną stosowaną w leczeniu licznych schorzeń. CBN może wykazywać działanie przeciwzapalne, korzystne w gojeniu przewlekłych ran, uspokajające i nasenne. Może zmniejszać skutki i objawy jaskry poprzez obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego oka i zwiększanie przeżywalności komórek siatkówki. Może również wykazywać zdolności neuroprotekcyjne, chronić komórki i struktury układu nerwowego, znacznie zmniejszając lub zapobiegając naturalnej śmierci komórek. Zmniejsza też stan zapalny, napięcie i dolegliwości bólowe mięśni. CBN wykazuje szereg dodatkowych działań farmakologicznych, które obecnie są odkrywane i dają nadzieję na opracowanie bezpiecznych leków o wszechstronnym działaniu pejoratywnym. Bibliografi a dostępna u autorów.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *

jeden × cztery =